病例分享 南昌市第三医院 徐亮 病例指导 南昌市第三医院 曹亚丽 随着医学科技的发展和乳腺癌筛查意识的普及，越来越多的早期乳腺癌患者被发现，其中70%~75%为激素受体阳性（HR+），不同于其他亚型的乳腺癌，HR+乳腺癌患者的复发高峰期不仅局限在5年内，5年后的复发转移仍时有发生。目前，复发转移性乳腺癌仍然是难治性疾病，给患者带来身体和心理上的二次创伤，甚至危及生命。因此，如何对早期HR+乳腺癌，特别是中高复发风险的HR+早期乳腺癌进行干预，尽可能降低患者的复发风险，一直是学界热议的话题。随着SOFT和TEXT研究结果的发布更新，针对中高复发风险的绝经前HR+早期乳腺癌患者，卵巢功能抑制（OFS）变得不可或缺。 病例介绍 基本情况：
患者33岁，绝经前女性，育有1子1女，离异。主因：“发现左乳肿物6个月”于2019年4月23日入院治疗。患者既往史、个人史和家族史无特殊。
2术前检查：
入院体检：双乳发育正常，左乳外上及内上分别可触及一肿物，大小分别为2.0 cm*2.0 cm，1.5 cm*2.0 cm，质硬，界欠清，活动一般。右乳未触及明显肿物。患者双侧腋下及双侧锁骨上、下淋巴结未触及明显肿大。
彩超：左乳中央腺体层可见大小约 4.10 cm* 1.80 cm的低回声团块，边界不清，边缘毛糙，其内回声分布不均匀，CDFI示血流信号III级。双侧腋窝及双侧锁骨上下未见明显肿大的淋巴结。彩超提示：1. 左乳外上及内上低回声团块，BI-RADS-US 4a类。
图1 乳腺超声检查
钼靶：双侧乳腺为不均匀致密类，腺体密度不均匀增浓，左乳外上可见大约为2.5 cm*2.4 cm团块状密度增浓影，其内及左后方可见大量泥沙样、不规则钙化灶，呈密集分布。乳头及周围皮肤光整，未见明显凹陷，皮下组织正常；双腋下未见明显肿大的淋巴结。钼靶诊断：左乳外上肿物，BIRADS 4a类。
图2 乳腺泪钯检查
乳腺MRI: 双侧乳房对称，乳头未见异常。双侧乳房呈混合型，皮肤未见增厚。左乳外上象限及左乳内上象限分别可见一个直径约1.4 cm和1.0 cm大小的DWI高信号灶。增强扫描，左乳乳腺腺体背景中度强化，结构紊乱，左乳外上象限及内上象限可见不均匀强化，边缘模糊不清。右乳未见异常病灶，双侧腋窝淋巴结未见明显肿大。MRI诊断：左乳肿物，BIRADS 4a类。
图3 乳腺MRI检查
术前穿刺：患者进一步完善其他检查（胸部CT平扫，腹部彩超等），未发现恶性病灶。后患者在局麻下行左乳内上及左乳外上肿物粗针穿刺活检术，活检结果汇报：左乳浸润性癌（内上及外上）。穿刺免疫组化：左乳外上：ER（+，阳性率90%）, PR（+，阳性率100%）, HER2 (-), Ki 67 (20%)； 左乳内上：ER（+，阳性率90%） PR（+，阳性率100%），HER2 (-), Ki 67 (15%)。
3手术治疗经过：
患者乳腺恶性肿瘤为多中心病灶，且无保乳意愿并拒绝乳房重建。于2019年5月31日全麻下行左乳癌乳房单纯切除术+同侧前哨淋巴结活检术，术中冰冻活检前哨淋巴结为 0/3，术后石蜡病理结果回报为 1/3 (微转移)。患者一周后行全麻下左腋窝淋巴结清扫术，术后病理结果回报：左腋下淋巴结，未见转移癌（0/11）。术后免疫组化：左乳外上：ER（+，阳性率80%），PR（+，阳性率90%）, HER2(2+), Ki 67 (10%)；左乳内上：ER（+，阳性率80%）, PR（+，阳性率80%）, HER2 (2+)，Ki 67 (20%); FISH (-) (外上及内上)。
4初步诊断及风险评估：
初步诊断：左乳浸润性导管癌，LN 1/13(微转移）；pTNM分期：pT2 N1mic M0；分子分型：Luminal 型；免疫组化：ER（+，阳性率80%）、PR（+，阳性率80%~90%、HER2(-)、Ki 67（10%~20%）。
复发风险：中危。
21基因检测：患者后行21基因检测，21基因检测RS评分为20.12分，中度复发风险。
5术后辅助治疗经过：
化疗：患者已生育1子1女，并无卵巢功能保护要求。术后行TC方案化疗6个周期（多西他赛75 mg/m2，环磷酰胺 600 mg/m2，过程顺利，无严重的毒副作用。
放疗：患者化疗结束后，行左侧胸壁及同侧锁骨区放疗。过程顺利，无严重放疗反应出现。
内分泌治疗：患者2019年10月末开始行OFS+芳香化酶抑制剂（AI）治疗，现处于规律随访中。
中高危绝经前HR+早期乳腺癌患者是否需要使用OFS？
根据《2019年版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》对乳腺癌复发风险的划分，该患者为T2肿瘤，组织学II级，腋下淋巴结1个转移，年龄小于35岁，为中度复发风险的患者；患者进行了21基因检测，提示在基因复发风险上也为中度复发风险。对于这例临床复发风险和基因复发风险均为中度的绝经前年轻乳腺癌患者（33岁），OFS是否是推荐的标准治疗方案呢？
从SOFT研究的八年随访结果中我们可以清楚地找到答案。SOFT研究入组了3047例绝经前HR+乳腺癌患者，分为Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬单药组（TAM）、OFS+TAM组和OFS联合依西美坦组（OFS+AI），主要研究终点是无病生存期（DFS），次要终点是无乳腺癌生存期（BCFI）和总生存（OS）。该研究随访8年的结果发现，相较于TAM单药组，OFS+TAM与OFS+AI的8年DFS绝对获益高达4.2%和7.0%；而对于接受了化疗的患者，两者相较于TAM单药组的8年DFS获益上升到了5.3%和9.0%；结合患者的入组基线数据及亚组分析，我们可以发现OFS获益的患者主要集中在年龄＜35岁，淋巴结阳性，组织学分级2-3级和HER2过表达的患者。
结合本例患者，肿物＞2.0 cm, 淋巴结阳性，组织学II级，年龄＜35岁，OFS应为标准治疗选择。
关于OFS联合治疗具体药物选择方面，需综合权衡患者的疾病复发风险和药物的毒副作用。SOFT&TEXT研究的联合分析9年随访数据显示，OFS+AI 对比OFS+TAM 可带来患者DFS、BCFI的全方位持续性获益，8年的DFS绝对获益为4%。无独有偶，HOBOE2研究也证实了OFS+AI在绝经前中高复发风险人群中的生存优势，与OFS+TAM相比，降低DFS事件风险高达48%（HR 0.52），同时HOBOE2研究中入组的患者相对复发风险更高（接受化疗比例更高，淋巴结阳性比例更高）。这也从另一方面证实了STEEP分析的结论：随着复合复发风险的升高，OFS+AI获益越显著。TEXT研究中复发风险较高的化疗亚组分析也发现，OFS+AI较OFS+TAM的BCFI平均获益为5.8%，总体获益为3%~15%。遗憾的是，目前包括STEEP分析在内，尚缺乏一个非常完美的疾病复发风险模型用于指导OFS联合内分泌治疗药物的选择。
结合既往的研究结果，组织学3级、淋巴结4个以上转移的患者更倾向于选择OFS+AI的治疗策略。因此，对于本例患者，OFS+TAM与OFS+AI都是合理的治疗选择。
选择内分泌治疗策略时也应该充分考虑治疗的副作用。OFS+AI的副作用中骨质疏松、骨折和阴道干燥等更常见；而OFS+TAM则更多出现血栓症状、潮热和夜汗等。本例患者最终接受了OFS+AI治疗，我们需要完善患者后续的治疗随访，并根据内分泌治疗副作用进一步调整方案。
OFS治疗的最佳时长是多久？
早期OFS研究中, OFS使用时长2~5年不等，如ZIPP研究中促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）的疗程为2年，ABCSG-12研究中GnRHa的疗程为3年，SOFT和TEXT研究中GnRHa的疗程则为5年。虽然上述研究均证实了GnRHa良好的安全性和耐受性，但遗憾地，各研究间并未对比OFS的最佳使用时长，因此目前尚无明确的定论。
大多数学者推荐OFS至少使用5年。2018年ASTRRA研究中比较了OFS+TAM和TAM单药在早期HR+乳腺癌中的治疗效果，研究发现5年OS的绝对获益为1.6%。有趣的是，使用了OFS 5年的SOFT研究中化疗亚组患者，虽然OFS 5年带来的DFS改善与ASTRRA一样为3.6%，但是其OS的绝对获益亦达到了3.6%，明显高于ASTRRA研究数据。尽管两个研究中入组患者人群的复发风险不完全相同，不能直接得出OFS 5年一定优于2年的结论，但是研究结果仍然使大部分专家学者推荐OFS使用5年，而OFS短于5年超过2年患者仍有获益。
基于内分泌延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，2019年《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）原发性乳腺癌诊断、治疗和随访临床实践指南》推荐GnRHa治疗疗程为2~5年，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019版）》 推荐GnRHa疗程为5年，中危患者也可考虑2~3年。同样地，2017年St. Gallen专家共识、2016年美国临床肿瘤学会（ASCO）关于OFS的指南更新以及2017年BCY3指南推荐的OFS疗程均为5年。
因此，对于本例中度复发风险的HR+的绝经前早期乳腺癌患者，由于患者年轻且合并淋巴结阳性，5年OFS为基础的内分泌治疗方案不失为一种优选的治疗策略。
编辑整理丨中国医学论坛报 云泊
审批编号：CN-43839
有效日期：2021-2-2
